مخالفت پیگیر او با دربار محمدرضا شاه پهلوی پس از شکست کودتای ۲۵ مرداد ۱۳۳۲ به اوج رسید. پس از کودتای ۲۸ مرداد به مدت ۶ ماه مخفی شد ولی بعد دستگیر و اعدام شد.به گفته ابراهیم یزدی، پیشنهاد ملی شدن صنعت نفت ایران، ابتدا از سوی وی در روزنامهٔ باختر امروز مطرح شد.او از دوستان نزدیک محمد مسعود روزنامه نگارمعروف دههٔ ۲۰ بود. محمد مسعود از قول خود تنها حامی فاطمی بود و زمانی که برادرهای بزرگتر فاطمی او را از ارث پدری محروم کردند، اگر حمایتهای وی نبود شاید فاطمی به راحتی نمیتوانست تحصیلاتش را به اتمام برساند.
بعد از مرگ مسعود او تنها و افسرده به توصیهٔ دوستانش در ایران به میهن بازگشت و با حمایت مالی یکی از برادرانش که به تواناییهای او ایمان آورده بود، روزنامهٔ باختر امروز را به راه انداخت. در اندک مدتی به یکی از پر تیراژترین روزنامههای ایران تبدیل شد.[نیازمند منبع] او در قیام ملی شدن صنعت نفت در کنار محمد مصدق قرار داشت و به همراه مصدق از لاهه و شورای امنیت به میهن بازگشت. دکتر مصدق بعد از مرگ وی چنین گفت:
« «اگر ملی شدن نفت خدمت بزرگی است از آن کسی که اول این پیشنهاد را نمود باید سپاسگزاری کرد و آن کس شهید راه وطن دکتر حسین فاطمی است. در تمام مدت همکاری با این جانب حتی یک ترک اولی هم از آن بزرگوار دیده نشد.
دکتر فاطمی در سال ۱۳۳۰ در سن ۳۳ سالگی در دولت ملی دکتر مصدق به مقام وزارت امور خارجه ایران رسید وی جوانترین وزیر امور خارجه تاریخ معاصر ایران میباشد.
او پس از کودتای ۲۸ مرداد، ۶ ماه تحت تعقیب بود. و بالاخره او را پس از ۶ ماه در خانهٔ یکی از دوستانش دستگیر کردند و اندکی بعد به دلیل اقدام برای برکناری شاه و اقدام علیه سلطنت محکوم به اعدام شد.
« این سخنان را حسین فاطمی روی تخت بیمارستان و پس از ترور نافرجامش گفت: «برای جامعه و ملتی که میخواهد زنجیرهای گران بندگی و غلامی را پاره کند، این طور رنجها و جان سپردنها و قربانی دادنها باید امری عادی و بسیار ساده تلقی شود. تنها آتش مقدسی که باید در کانون سینهٔ هر جوان ایرانی برای همیشه زبانه بکشد این آرزو و آرمان بزرگ و پاک است که جان خود را در راه رهایی جامعه و نجات ملت خود از چنگال استعمار و فقر و بدبختی و ظلم و جور بگذارد»
چرا ما باید تو همچین اوضاعی زندگی کنیم آخه که همیشه تمام فکر و ذکرمون این مسائل باشه به جای لذت بردن از تمام دنیا؟!
من یکی که دیگه خسته ام!